Использование гена метилгуанин метилтрансферазы.

Ген – MGMT – кодирует фермент метилгуанин-метилтрансферазу, удаляющий мутагенные и цитотоксические алкильные аддукты из молекул ядерной ДНК. Опухоли, в каких не экспрессируется MGMT, характеризуются завышенной частотой точечных мутаций в генах, кодирующих белки р53 и К-ras. Не считая того, показано, что дефицитные по MGMT опухоли отличаются более высочайшей чувствительностью к химиотерапевтическим алкилирующим Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. агентам.

Есть много исследовательских работ, которые изучали различную фармацевтическую устойчивость в естественных критериях для выбора стратегии обогащения, посреди которых, более действенная стратегия употребляет ген-опосредованной резистентности О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) (P140K). MGMT (P140K), который является мутантной формой гена MGMT фармацевтической стойкости. MGMT имеет возможность Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. вернуть, вызванное химиотерапией алкилирование ДНК, тем делая химиотерапевтические препараты неэффективными для исцеления рака. Применение O6 бензилгуанина (O6BG) в композиции с химиотерапией приводит к торможению MGMT, делая химиотерапевтические препараты более действенными. Стратегия обогащения MGMT (P140K)-опосредованных донорских стволовых клеток опирается на комбинированние цитотоксического деяния алкилирующей химиотерапии плюс O6BG на Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. эндогенные стволовые клеточки владельца и фармацевтическую устойчивость пересаженных клеток, экспрессирующих MGMT (P140K). Это стратегия была продемонстрирована для заслуги 75% -100% приживления донорских клеток.

Существует искусственный блокатор MGMT – продукт белзингуанин, способный возвратить чувствительность клеток к химиотерапии. Но токсический эффект данного средства вместе с химиотерапией так силен, что вызывает угнетение костного мозга. Применив Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. трансплантацию стволовых клеток, ученым удалось вполне исключить завышенную токсичность, тем снижая количество побочных эффектов, также сохранить чувствительность клеток к химиотерапии.

4) Внедрение гена глутатион S-трансферазы.

Глутатион S-трансфераза (GST) это ферментативная система, вовлеченная в клеточную детоксикацию. Глутатион (GSH) - небелковый тиол, взаимодействие сульфгидрильной группы которого с реактивной группой фармацевтического Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. продукта, определяет образование конъюгатов продукта с глутамином. Эти конъюгаты наименее активны, растворимы и выбрасываются из клеточки при помощи белков транспортеров GS-X, в том числе MRP [9]. Хим взаимодействия меж глутатионом и алкилирующими соединениями катализируются группой ферментов GST, различные изоформы которых ведут взаимодействие с различными продуктами, повышая степень детоксикации Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. фармацевтических средств.

GST вовлечен в метаболическую биотрансформацию многих противоопухолевых фармацевтических средств, он также защищает клеточки от разрушения вследствие деяния свободных радикалов. Существует несколько клеточных линий с гиперэкспрессией GST. GST-тс изофермент, который гиперэкспрессирован в клеточках рака молочной железы, устойчивых к адриамицину MCF7/ADR, эти клеточки также экспрессируют P-gp. Повышение Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. уровня GST-Ti также наблюдается в различных клеточных линиях с МЛУ. Другие GST изоформы в 8 раз наращивают резистентность к лекарствам, таким как хлорамбуцил. Такие агенты, как этакриновая кислота и простагландин являются блокаторами GST активности. Они могут быть применены для роста чувствительности к хлорамбуцилу либо мелфалану.

GST является клеточным Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. регулятором тиол трипептида. Глутатион также играет главную роль в детоксификации и клеточной репарации после разрушающего эффекта доксорубицина и алкилирующих агентов [НО]. Повышение уровня GSH наблюдается в почти всех клеточных линиях, резистентных к алкилирующим агентам. Уменьшение уровня GSH приводит к увеличению чувствительности клеток с фармацевтической резистентностью. Внедрение таких агентов, как бутатионин сульфоксамин Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. (BSO) понижает GSH-опосредованную фармацевтическую резистентность, методом уменьшения GSH уровней.

Таким макаром, глутатион является компонентом для ряда ферментов, которые играют важную роль в защитной системе организма. Многие типы опухолей содержат много глутатиона, что позволяет злокачественным клеточкам повысить сопротивляемость к химио- и радиотерапии. Все же процессы регуляции Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. метаболизма глутатиона в опухолевых клеточках нарушены, и внедрение в этом случае фармацевтических препаратов направленного деяния в композиции с цитостатиками может повысить эффективность антиопухолевой терапии.

5) Другие гены (aldh, cdd, mrp1).

ALDHвызывает гиперпродукцию ретиноевой кислоты, которая, в свою очередь, связывается с ядерными сенсорами клеток и оказывает влияние на экспрессию многих генов – а Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. именно, генов, участвующих в регуляции выживания клеточки, ее репарации и пролиферации. Объединенное действие этих генов делают клеточку устойчивой к химиотерапии. Отсюда вывод: сделайте мишенями фармацевтического продукта клеточки с высочайшим уровнем ALDH и мишенями станут все производимые им эффекты, включая воздействие на сигнальный путь ретиноевой кислоты.

Пересадив модельным животным ALDH+ и Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. ALDH- клеточки меланомы, ученые установили, что ALDH+ варианты проявляют еще огромную туморогенность. В культуре ALDH+ клеточки с подавленным геном, кодирующим этот белок, гибли, а в организме модельных животных теряли свою способность к образованию опухолей. Не считая того, in vitro угнетение гена ALDH увеличивало чувствительность клеток к имеющимся способам химиотерапии Использование гена метилгуанин метилтрансферазы.. При исследовании образцов человечьих опухолей были обнаружены субпопуляции ALDH+ клеток, составлявшие около 0,1-0,2 процента первичной опухоли. В образчиках метастатической меланомы – более брутальной формы заболевания – процент ALDH+ клеток был выше, в неких случаях даже более 10 процентов, что подтверждает необыкновенную опасность этих клеток.

В этих же клеточках наблюдается активация маркеров стволовых клеток и Использование гена метилгуанин метилтрансферазы. угнетение маркеров дифференциации. Не считая того, ALDH+ клеточки дают начало гетерогенным типам клеток, наблюдаемым в первичной опухоли, что значит, что, кроме возможности к самообновлению и туморогенности, эти клеточки отвечают третьему аспекту раковых стволовых клеток – возможности к дифференциации.


ispolnitelnoe-pravo-v-sisteme-rossijskogo-prava.html
ispolnitelnogo-dokumenta-o-konfiskacii-imushestva.html
ispolnitelnoj-vlasti.html